1936年9月，吕正操同志在北平建立了东北武装同志抗日救亡先锋队，任总队长。抗日战争全面爆发后，根据中共第五十三军工作委员会指示，吕正操同志率部奔赴冀中抗战前线。1937年9月15日至10月11日，先后在华北地区永定河、半壁店、梅花镇与日军进行了3次激战。在河北藁城的梅花镇阻击战中，691团以较小代价，击毙击伤日军700多人，这是侵华日军在河北省境内首次遭受重创，是当时影响很大的一次战斗。1938年5月至1943年秋任冀中军区司令员兼八路军第三纵队司令员，其间：曾任冀中区党委委员、冀中军政委员会委员、冀中行政公署主任、冀中区总指挥部副总指挥。1943年11月至1945年8月任晋绥军区司令员。